省委书记张太雷来到叶挺家里，告知中央批准了广州起义计划，决定12月13日举行广州起义，叶挺担任起义总指挥、工农红军总司令。叶挺虽对起义心存疑义，但仍坚决地接受了任务。1927年12月11日凌晨，广州起义提前举行。兵力空虚的张发奎部队很快被起义部队消灭，起义军天亮时占领了全城。叶挺和张太雷等领导人来到广州市公安局，宣布广州苏维埃政府成立。叶挺在会上作军事报告，并下令整编各起义部队为工农红军。张发奎等军阀在帝国主义军舰支持下反攻广州，形势危急，叶挺建议起义部队撤离广州到农村建立根据地，受到诺伊曼等人严厉斥责。12日下午，张太雷在指挥战斗时不幸牺牲，叶挺接替总指挥重任，坚持与敌人激战。敌众我寡，广州起义终告失败，敌人攻占广州城，叶挺化装潜回香港隐蔽。

1928年1月1日至5日，中央代表李立三在香港主持召开省委扩大会议，清算广州起义领导人错误。叶挺受到“留党查看六个月”的处分，虽然中央很快纠正了李的错误决定，但叶挺的自尊心仍受到了极大伤害。1928年春节后，为躲避敌人追捕，排遣胸中郁闷，叶挺到新加坡等地，受到华侨热烈欢迎，也引起敌人的注意。党的六大即将召开前夕，叶挺在周恩来帮助下去莫斯科申诉。